Son yıllarda kardiyovasküler hastalık insidans ve prevalansında gözle görülür bir artış yaşanmaktadır¹²³⁴. Dünyada, bulaşıcı olmayan hastalıklara (BOH) bağlı ölümlerin %44’ü (17,9 milyon) kalp ve damar hastalıklarına, %22’si (9 milyon) kanserlere, % 9’u (3,8 milyon) astım ve kronik obstrüktif akciğer hastalıklarını içeren kronik hava yolu hastalıklarına, % 4’ü (1,6 milyon) diyabete bağlıdır5. BOH’a bağlı ölümler, 2000 yılında 31 milyon iken, 2012 yılında 38 milyon olmuştur. Bu rakamın 2030 yılında 52 milyon olacağı tahmin edilmektedir6.
Türkiye’deki durum da farklı değildir. Ne yazık ki, iskemik kalp hastalığı, inme kaynaklı Engelliliğe Uyarlanmış Gün Kaybı (DALY)’na uğrayan hasta sayısı açısından, Türkiye’de en ön sıralarda yerini almaktadır (Şekil 1).
Şekil 1. 2019 Yılı İlk 10 DALY Nedeni 7
Bu noktada kullanılan ajanlar arasında bulunan aspirin: düşük dozlarda bir siklooksijenaz-1 (COX-1) inhibitörü olarak, insan trombositlerinde tromboksan A2’ye (TXA2) bağlı trombosit agregasyonunu inhibe eder. Ancak iskemik komplikasyonların önlenmesinde ikinci bir antitrombositer ajanın tedaviye eklenmesinin trombosit aktivasyonunun daha da baskılanması sonucu ileri bir fayda sağladığı gösterilmiştir 2,4,8,9 .
Bu bağlamda zamanla, çok sayıda antitrombositer ajan geliştirilmiştir. Bunların çoğu oral müstahzarlar olarak P2Y12 inhibitörleri şeklinde sınıflandırılırlar. Bu sınıf ilaçlar adenozin difosfatın (ADP) P2Y12 reseptörlerine bağlanmasını selektif olarak inhibe ederek, glikoprotein GPIIb/IIIa kompleks aracılı trombosit aktivasyonunu ve buna bağlı trombosit agregasyonunu engellerler. Bu ilaçların başında klopidogrel, tikagrelor ve prasugrel, silostazol ve dipiridamolden söz edilebilir.
Türkiye’de perkütan koroner girişim yapılan (stentli veya stentsiz) veya koroner arter bypass cerrahisi uygulanmış hastalar ile GİA veya minör iskemik inmede aspirin ile birlikte en sık kullanılan P2Y12 blokörü klopidogreldir (Şekil 2). İskemik olay başlangıcından 21 gün sonra genellikle bu ilaçla monoterapi olarak tedaviye devam edilmektedir.
Şekil 2. IMS – TPI 2022 verileri (2022 Absolute)
Koroner artere stent takılan, akut korner sendrom tanısı ile hastaneye yatan miyokard enfaktüslü veya anstabil anginalı hastalar, kalp kapak protezi bulunan hastalar, koroner arter hastalığı, tıkayıcı periferik arter hastalığı veya serebral iskemik olay (iskemik inme) belgelenmiş hastalara: klopidogrel, gerek kısa süreli ve gerekse koşulların sağlanması durumunda, 12 ay süre ile reçete edilebilmekte ve gerektiğinde tekrarlanabilmektedir.
Klopidogrel bir ön ilaçtır. Karaciğerde aktif metabolitine biyotransforme olduğundan, ilk geçiş etkisi bu ön-ilacın etkili olabilmesi için olmazsa olmazdır. Karaciğerde bu ilacı aktif formuna dönüştüren enzim sitokrom (CYP) P450 P2C19’dur. Ancak klopidogrele yanıt büyük ölçüde tek nükleotid polimorfizminden (SNP) etkilenmektedir. SNP taşıyan hastalarda klopidogrelin etkisi ya ortadan kalkar, ya azalır ya da aşırı artarak kanamalara sebebiyet verebilecek boyutlarda ortaya çıkabilir 4.
Klopidogrel ve Tek Nükleotid Polimorfizmi (SNP)
Klopidogrelin etkisi, yukarıda da söz edildiği şekilde, kromozomal değişikliklerin olaya karıştığı karmaşık bir arka plana sahiptir. İnsanda ilaç metabolize edici enzimler yaygın bir şekilde onuncu kromozomda bulunmaktadır (10q24)10,11 . Bu ön ilacın metabolik yazgısı da CYP2C19 enzimini kodlayan gen olan kromozom 10q24’teki gen ekspresyonuna büyük ölçüde bağlıdır. Ancak bu gen CYP2C19 da ortak bir tek nükleotid polimorfizmine (SNP) sahip olup, düşük enzimatik aktiviteye sahip bir protein sentezine yol açar12 . Birkaç çalışma, CYP2C19’daki bu düşük aktiviteye neden olan genetik varyasyonun, klopidogrelin metabolik aktivasyonunun azalması, antitrombosit etkisinin azalması ve kardiyovasküler olay risklerinin (örn. stent trombozu v.b.) artması ile sonuçlanabileceğini göstermiştir 4,13 .
CYP2C19 SNP Prevalansı
CYP2C19 geni, kromozom 10’un (10q24) uzun kolunda ve ağırlıklı olarak karaciğerde ve daha az oranda ince bağırsakta eksprese edilen 490 amino asitlik bir proteini kodlamaktadır. En yaygın fonksiyonel olmayan allel olan CYP2C19*2, Avrupalılarda ve Afrikalılarda yaklaşık %15 ve Asyalılarda yaklaşık %30’luk bir alel frekansına sahiptir 13. CYP2C19*2 aleli (681G>A), proteinin erken sonlanmasına neden olan ve hatalı çalışan bir enzimi kodlar 13.
Türkiye’de bu hastaların neredeyse %’99 una karaciğerde metabolize olarak aktif hale geçen klopidogrel reçete edilmektedir (Şekil 2). Yani Asyalılarda yaklaşık %30’luk bir tahmini minör alel frekansına (MAF) sahip olan CYP2C19*2 aleli (681G>A)13 göz önüne alındığında tekrarlayan stent tromboz riskindeki artışa yol açabileceği büyük bir problem olarak karşımızda durmaktadır.
Türkiye’de klopidogrel, %94 oranında reçetelendirilmesine rağmen, CYP2C19*2 aleli (681G>A) taşıyan hastaların oranının yapılan çalışmalardan genellenerek oldukça yüksek olabileceği tahmin edilmektedir. Bu hastaların zayıf metabolize edici veya ultra-hızlı metabolize edici olabilecekleri düşünüldüğünde genotip belirlenmeden uygulanacak tedavinin istenen sonuçlar oluşturmayabileceği göz önüne alınmalıdır 12,4,13 .
Türkiye’de yaklaşık 3 milyon hastanın çoğu klopidogrel tedavisi altında
Tüm bu bilgileri özetlediğimizde Türkiye’de 3 milyona yakın hastanın neredeyse %’94 üne karaciğerde metabolize olarak aktifleşen klopidogrel reçetelendirilmektedir (Şekil 2). Asyalılarda yaklaşık %30’luk bir tahmini minör alel frekansına (MAF) sahip olan CYP2C19*2 aleli (681G>A)13 göz önüne alındığında tekrarlayıcı stent tromboz riski önemli bir problem olarak karşımıza çıkabilir. SNP analizleri yapılmadan uygulanacak tedavinin bazı riskleri beraberinde getirebileceği bilinmektedir. Ama tüm dünyada daha henüz gen verisi ile yönlendirilmiş bir tedavi algoritması yoktur. Bunun son derece elzem olduğu aşikardır. Bu testlere harcanacak para, tedavi maliyetlerinin fersah fersah altında olacak ve Türkiye’de mortalite nedenleri arasında birinci sırada yer alan iskemik kalp hastalıkları, inme v.b. kardiyovasküler olayların rasyonel tedavisine büyük katkı sağlayacaktır.
